Uma nova pílula Covid-19 da Merck aumentou as esperanças de que poderia transformar o cenário de opções de tratamento para americanos com alto risco de doença grave em um momento em que a variante Omicron do coronavírus está gerando um aumento de casos em países europeus altamente vacinados.
Mas duas semanas depois que um comitê de especialistas da Food and Drug Administration votou por pouco para recomendar a autorização do medicamento, conhecido como molnupiravir, o FDA ainda está avaliando o pedido da Merck. Entre as maiores questões que os reguladores enfrentam é se a droga, no curso de causar estragos nos genes do vírus, também tem o potencial de causar mutações no DNA humano.
Os cientistas estão especialmente preocupados com as mulheres grávidas, disseram eles, porque a droga pode afetar as células em divisão do feto, teoricamente causando defeitos congênitos. Membros do comitê de especialistas do FDA expressaram as mesmas preocupações durante uma reunião pública em 30 de novembro.
“Queremos reduzir o risco para a mãe em 30 por cento, expondo o embrião e o feto a um risco muito maior de danos causados por esta droga?” Dr. James Hildreth, o presidente do Meharry Medical College, no Tennessee, disse na reunião. “Minha resposta é não, e em nenhuma circunstância eu aconselharia uma mulher grávida a tomar esse medicamento”.
Os conselheiros do FDA também observaram que os riscos podem se estender a outros pacientes, incluindo homens que desejam ser pais, embora esses riscos continuem mal compreendidos e a Merck disse que seus próprios estudos não revelaram evidências de que a droga causa mutações no DNA.
Crucialmente, espera-se que o molnupiravir funcione contra o Omicron. Mas isso atraiu a preocupação de alguns cientistas e reguladores na Europa por ser menos eficaz do que alguns outros tratamentos: foi demonstrado que reduz o risco de hospitalização e morte em 30 por cento se administrado dentro de cinco dias após o surgimento dos sintomas.
Aqui está o que os cientistas sabem sobre como a droga funciona e seus riscos potenciais.
Como funciona o molnupiravir?
Quando a droga é processada no corpo, ela cria compostos que se parecem muito com um dos blocos de construção do RNA, o material genético dentro do coronavírus.
Isso causa problemas para o coronavírus, pois ele faz cópias de si mesmo: uma vez que o vírus entra na célula e começa a se replicar, o composto da droga pode entrar no RNA do vírus e inserir erros suficientes para que o vírus não sobreviva.
“O que o molnupiravir faz é se disfarçar”, Elizabeth Campbell, especialista em biologia estrutural da Universidade Rockefeller que estuda antivirais para coronavírus, disse em uma entrevista. “Ele pode propagar erros que serão espalhados por todo o genoma.”
Cometendo cada vez mais erros, o vírus eventualmente pára, disse Campbell. Isso ajuda o corpo a combater a infecção e potencialmente salva a vida do paciente.
O problema é que o mesmo composto que interfere na replicação do material genético do vírus também pode ser transformado em outro que se assemelha a um bloco de construção do DNA. Alguns cientistas temem que isso possa causar erros no DNA do próprio paciente ou no de um feto em desenvolvimento.
“Se as células estão se replicando, isso significa que estão pegando uma versão de um dos blocos de construção do DNA derivados do molnupiravir e incorporando-o”, disse Campbell.
Quão sério é esse problema?
Uma equipe de pesquisadores da Universidade da Carolina do Norte estudaram o uso de molnupiravir em células isoladas de hamster mais de 32 dias e descobriu que a droga induziu mutações no DNA.
Essas mutações podem “contribuir para o desenvolvimento do câncer ou causar defeitos congênitos em um feto em desenvolvimento ou por meio da incorporação nas células precursoras do esperma”, escreveram os autores desse estudo.
O medicamento tem como alvo apenas células em divisão, que são relativamente esparsas em um adulto. Isso representa um risco menor do que outros chamados mutagênicos, como a radiação, que pode danificar o DNA em todos os tipos de células.
Ainda assim, Ronald Swanstrom, um pesquisador de HIV da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill que ajudou a liderar o estudo com células de hamster, disse que os adultos tinham células em divisão suficientes – nos ossos, por exemplo, e no revestimento do intestino – para causar preocupação . Ele também observou que os homens estavam constantemente produzindo células de esperma em divisão que poderiam carregar mutações em potencial.
“Acho que ninguém sabe o que essa dose significa em termos de resultados humanos”, disse Swanstrom. “Espero que seja trivial, mas acho que ninguém sabe.”
Em um carta objetando às conclusões do Dr. Swanstrom, Os cientistas da Merck disseram que as células de hamster foram expostas à droga por muito mais tempo do que os pacientes de Covid estariam. A empresa disse que testou a droga em roedores e não encontrou sinais de mutações no DNA (também conhecidas como mutagenicidade).
“Vemos essa molécula como tendo um risco muito baixo de mutagenicidade”, disse Roy Baynes, diretor médico da Merck, em uma entrevista. “Esse medicamento é usado por cinco dias, e o objetivo é erradicar o vírus rapidamente, e esse não é um tratamento de longo prazo”.
Brianne Barker, bióloga da Drew University, disse que a Merck deveria publicar seus dados sobre roedores, mas que o curto curso de tratamento reduziu os riscos. Ela disse que as células isoladas de hamster também eram “um pouco diferentes das células que você realmente encontraria em um organismo”, tornando difícil saber a gravidade dos perigos nas pessoas.
Quais são os riscos durante a gravidez?
As células do feto estão se dividindo o tempo todo, aumentando o risco de mutações. Como resultado, a Merck excluiu mulheres grávidas e amamentando, bem como mulheres com probabilidade de engravidar, de seu ensaio clínico.
“O desenvolvimento humano no útero é uma sequência de eventos absolutamente espantosa”, disse o Dr. John Mellors, especialista em doenças infecciosas do Centro Médico da Universidade de Pittsburgh. “Você começa a mexer nisso de qualquer maneira, pode acabar em um desastre.”
O Dr. Mellors observou que a Merck havia relatado que altas doses da droga em ratas grávidas poderiam causar anormalidades de desenvolvimento ou a morte de um feto.
Na Grã-Bretanha, as autoridades de saúde disseram que a pílula da Merck não deve ser administrada a mulheres grávidas ou amamentando. Mulheres que podem engravidar, eles aconselharam, devem usar anticoncepcionais enquanto tomam o medicamento e por quatro dias depois.
“Se eu estivesse grávida, não aceitaria”, disse Campbell. “Eu provavelmente iria mais longe e diria que não o daria a uma criança, a um adolescente, a qualquer pessoa cujas células ainda estejam se dividindo e se diferenciando em taxas mais altas.”
Os cientistas disseram que as pílulas antivirais mais antigas ofereciam lições sobre como prescrever molnupiravir com segurança. Antes da chegada dos medicamentos poderosos para a hepatite C, nos últimos anos, os médicos costumavam usar uma pílula conhecida como ribavirina como parte da terapia combinada para tratar pacientes com hepatite C.
O FDA alerta que a ribavirina não deve ser administrada a mulheres grávidas ou a seus parceiros do sexo masculino, e que a gravidez deve ser evitada durante o tratamento e nos meses seguintes.
“Não há dúvida de que se você ler o rótulo, você faz uma pausa”, disse o Dr. Ashwin Balagopal, pesquisador da Universidade Johns Hopkins que tratou pacientes com hepatite C com ribavirina e agora está conduzindo um estudo sobre molnupiravir. “Tivemos o cuidado de fazer isso, mas não evitamos usar porque pensamos, vamos esperar por algo melhor.”
Como os cientistas estão avaliando os benefícios e riscos do medicamento?
Dentro de semanas, espera-se que a Pfizer receba luz verde do governo para sua própria pílula Covid, que parece ser mais eficaz do que a da Merck – e não apresenta o risco de mutações no DNA humano.
Mas espera-se que o molnupiravir esteja mais disponível do que o medicamento da Pfizer nos próximos meses, quando o país poderá enfrentar um novo aumento de casos causados pela variante Omicron.
A pandemia do Coronavirus: principais coisas a saber
EUA quase 800.000 mortes Covid. Os Estados Unidos estão à beira de ultrapassar 800.000 mortes pelo vírus, e nenhum grupo sofreu mais do que os americanos mais velhos. Setenta e cinco por cento das pessoas que morreram nos Estados Unidos tinham 65 anos ou mais. Um em cada 100 americanos mais velhos morreu do vírus.
“Temos que fazer o que pudermos com o que temos agora”, disse Balagopal.
Conforme as pessoas envelhecem ou desenvolvem condições que as colocam em maior risco de adoecer gravemente devido a uma infecção por coronavírus, os benefícios da droga podem superar os riscos, disseram os cientistas. O Dr. Barker observou que os adultos prontamente aceitam um risco aumentado de mutações devido à exposição ao sol, por exemplo.
“Naqueles indivíduos que podem ter um risco particularmente alto de doença de Covid, esse risco pode superar o risco de mutagênese”, disse ela. “Considerando que um indivíduo mais jovem que está planejando ter filhos, ou um indivíduo mais jovem que está grávida, eles podem querer tomar um medicamento diferente”.
O Dr. Swanstrom, pesquisador da Universidade da Carolina do Norte, disse que lutou para decidir se deveria falar sobre preocupações que permanecem em grande parte teóricas, dado o potencial da droga para salvar vidas.
“É melhor subverter essa preocupação e esperar pelo melhor?” ele disse. “Ou é melhor ser aberto sobre as preocupações e tentar descobrir qual deve ser o caminho a seguir e ter algum tipo de consenso em torno disso?”
Ele acrescentou: “Se o risco for realmente trivial, seria um grande erro não oferecê-lo”.
O que vem depois?
Cientistas pediram à Merck que publique as descobertas completas de seus estudos com roedores que examinam o risco de mutações no DNA.
Vários especialistas também pediram que os pesquisadores pudessem estudar os resultados de longo prazo para a saúde das pessoas que receberam molnupiravir. Esses dados podem indicar se as pessoas que tomam a droga desenvolvem câncer ou têm filhos com defeitos congênitos em taxas mais altas do que seria esperado.
Os executivos da Merck disseram ao comitê consultivo da FDA que a empresa promulgaria um programa de vigilância para monitorar mulheres que tomam molnupiravir durante a gravidez. (Mesmo que o medicamento não seja formalmente autorizado para este grupo, as mulheres podem tomá-lo antes de saber que estão grávidas.)
Os cientistas disseram que, embora a vacinação seja a forma mais segura e eficaz de reduzir os riscos de Covid, as pílulas antivirais continuarão sendo uma ferramenta importante para lidar com os estágios posteriores da pandemia.
“A população inteira nunca será completamente vacinada, as respostas imunológicas irão enfraquecer com o tempo e as pessoas serão infectadas – se não aqui, então em outros países”, disse Matthias Götte, professor da Universidade de Alberta, no Canadá, que estudou molnupiravir.
As apostas também são altas para futuras epidemias. O molnupiravir tem potencial para atuar contra vários outros vírus, como a SARS e a gripe. Mas os cientistas disseram que havia alguns sinais de que a droga precisaria ser usada em doses mais altas contra outros vírus, tornando ainda mais urgente entender os riscos.
“Poderíamos usar isso contra a próxima epidemia no Dia 2”, disse o Dr. Swanstrom. “Devemos pelo menos nos colocar em posição de descobrir o que significa usar essa droga a longo prazo.”
Rebecca Robbins contribuíram com relatórios.
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