CAMBRIDGE, Massachusetts – Quando Sharif Tabebordbar nasceu em 1986, seu pai, Jafar, tinha 32 anos e já apresentava sintomas de uma doença de perda muscular. A misteriosa doença viria a definir a vida de Sharif.
Jafar Tabebordbar podia andar quando tinha 30 anos, mas tropeçou e muitas vezes perdeu o equilíbrio. Então ele perdeu a habilidade de dirigir. Quando ele tinha 50 anos, ele podia usar as mãos. Agora ele tem que apoiar uma mão com a outra.
Ninguém poderia responder à pergunta que atormentava Sharif e seu irmão mais novo, Shayan: o que era essa doença? E eles o desenvolveriam da mesma forma que seu pai?
À medida que crescia e via seu pai declinar gradualmente, Sharif jurou resolver o mistério e encontrar uma cura. Sua busca o levou a um doutorado em biologia do desenvolvimento e regeneração, as categorias mais competitivas de pesquisa médica acadêmica e uma descoberta, publicado em setembro na revista Cell, que poderia transformar a terapia genética – medicina que corrige defeitos genéticos – para quase todas as doenças de perda muscular. Isso inclui distrofias musculares que afetam cerca de 100.000 pessoas nos Estados Unidos, de acordo com a Muscular Dystrophy Association.
Os cientistas costumam usar um vírus desativado chamado vírus adeno-associado, ou AAV, para administrar terapia genética às células. Mas as células musculares danificadas como as que afligem o pai do Dr. Tabebordbar são difíceis de tratar. Quarenta por cento do corpo é feito de músculos. Para levar o vírus até essas células musculares, os pesquisadores devem administrar doses enormes de medicamentos. A maioria dos vírus acaba no fígado, danificando-o e, às vezes, matando pacientes. Os testes foram interrompidos, os pesquisadores frustrados.
O Dr. Tabebordbar conseguiu desenvolver vírus que vão diretamente para os músculos – muito poucos acabam no fígado. Sua descoberta poderia permitir o tratamento com uma fração da dosagem e sem os efeitos colaterais incapacitantes.
O Dr. Jeffrey Chamberlain, que estuda terapias para doenças musculares na Universidade de Washington e não está envolvido na pesquisa do Dr. Tabebordbar, disse que o novo método “pode levá-lo para o próximo nível”, acrescentando que o mesmo método também pode permitir aos pesquisadores para atingir com precisão quase qualquer tecido, incluindo células cerebrais, que estão apenas começando a ser consideradas como alvos de terapia genética.
E o Dr. Francis Collins, diretor do National Institutes of Health, que ajudou a financiar a pesquisa, disse em um postagem do blog que possui “potencial para atingir outros órgãos”, “possivelmente fornecendo tratamento para uma ampla gama de doenças genéticas”.
O pequeno escritório do Dr. Tabebordbar no Broad Institute tem uma porta de vidro que se abre diretamente para sua bancada de laboratório. Não é caseiro. Não há fotos, nem livros, nem papéis espalhados no balcão branco que funciona como uma escrivaninha. Até o quadro branco está limpo. Lá, movido a cafeína, ele trabalha normalmente 14 horas por dia, exceto nos dias em que joga futebol com um grupo no MIT
“Ele é incrivelmente produtivo e eficaz”, disse Amy Wagers, que era Ph.D. Dr. Tabebordbar. conselheiro e é professor e co-presidente do departamento de células-tronco e biologia regenerativa de Harvard. “Ele trabalha o tempo todo e tem uma paixão incrível e uma dedicação incrível. E é infeccioso. Isso se espalha para todos ao seu redor. Essa é uma habilidade real – sua capacidade de ter uma visão mais ampla e comunicá-la. ”
A Grande Leitura
Aqui estão contos mais fascinantes que você não pode deixar de ler até o fim.
O Dr. Tabebordbar e sua esposa moram em Cambridge, Massachusetts. Ele gosta de cozinhar comida persa e oferece um banquete em seu pequeno apartamento todo Dia de Ação de Graças para cerca de uma dúzia de amigos. Enquanto trabalha em sua bancada de laboratório, ele ouve música persa, podcasts ou audiolivros. Ele adora biografias e fez menção a uma passagem que considerou significativa na autobiografia de um de seus heróis, o jogador de futebol inglês Michael Owen.
Owen escreve que, quando soube que havia sido eleito o melhor jogador de futebol europeu do ano na Europa, sua reação foi silenciada. “Tudo que eu queria fazer era marcar o próximo gol, o próximo hat-trick e levantar o próximo troféu”, escreveu Owen. “Olhando para trás, fui implacável a esse respeito e não tenho dúvidas de que essa mentalidade foi a chave para o meu sucesso.”
“Isso é típico de mim”, disse Tabebordbar. “É incrível que tenhamos alcançado isso, mas agora” – ele estala os dedos – “precisamos começar a trabalhar. Qual é o próximo?”
O Dr. Tabebordbar nasceu em Shiraz, Irã, mas mudou-se para Rasht quando tinha 9 anos.
Com base em sua pontuação em um teste nacional, ele foi admitido em um colégio que faz parte da Organização Nacional para o Desenvolvimento de Talentos Excepcionais do Irã. Lá, motivado por sua vontade de ajudar seu pai, ele se concentrou nas ciências biológicas. Sua mãe, Tahereh Fallah, que ansiava por ser médica, mas não podia continuar seus estudos no Irã, incentivou Sharif e seu irmão a se destacarem e celebrou seus sucessos.
Depois do ensino médio, Sharif foi determinado para ser um dos oito a dez alunos admitidos em um programa acelerado da Universidade de Teerã no país. Isso leva ao bacharelado, ao mestrado e ao doutorado em apenas nove anos.
“Este era o meu sonho”, disse ele. “Tive de estudar muito para esse exame – inglês, árabe, ciências.” Valeu a pena – ele ficou em sexto lugar entre 1,3 milhão.
Na Universidade de Teerã, ele se formou em biotecnologia. Depois de quatro anos e meio, ele concluiu o mestrado, mas começou a se candidatar ao doutorado. programas nas principais universidades internacionais que fazem pesquisas sobre distrofias musculares, na esperança de que isso levasse a uma descoberta que pudesse ajudar seu pai. Ele acabou no laboratório do Dr. Wagers em Harvard.
Ao longo do tempo, a pergunta pairava sobre ele: o que causou a doença de seu pai?
Quando seu pai veio a Harvard para participar da cerimônia de formatura de 2016, o Dr. Tabebordbar aproveitou o momento para sequenciar os genes de Jafar e desvendar o mistério. Nenhuma mutação foi encontrada.
“Como isso é possível?” Dr. Tabebordbar perguntou.
Testes mais detalhados e sofisticados finalmente revelaram a resposta: seu pai tem uma doença genética extraordinariamente rara, distrofia muscular facioscapulohumeral ou FSHD, que afeta cerca de quatro a 10 em cada 100.000 pessoas. Não é causado por uma mutação em um gene. Em vez disso, é causado por uma mutação em uma área entre os genes, resultando na excreção de uma substância química tóxica que mata as células musculares.
Para o horror do Dr. Tabebordbar, ele descobriu que tinha 50-50 chances de herdar a mutação de seu pai. Se ele tivesse, ele pegaria a doença.
Ele foi testado por um amigo, que o ligou com o resultado.
O Dr. Tabebordbar herdou a mutação, mas – surpreendentemente – faltava ao gene mutado o último pedaço do DNA tóxico, o que impedia o surgimento da doença.
“Você é o cara mais sortudo entre os azarados”, ele se lembra de seu amigo dizendo.
No laboratório do Dr. Wagers, o Dr. Tabebordbar trabalhou na distrofia muscular, usando CRISPR, a técnica de edição de genes. Ele tentou usar o AAV para transportar as enzimas CRISPR para as células musculares, onde poderia corrigir a mutação. Como outros descobriram antes dele, isso não era tão simples.
Em 2014, o Dr. Chamberlain, da Universidade de Washington, relatou que o AAV poderia fornecer terapia genética aos músculos de camundongos. Mas o tratamento exigia “doses astronômicas” do vírus desativado, lembrou Chamberlain.
“Com essas doses muito altas, você está no limite de outros problemas”, disse Chamberlain, e o fígado fica sobrecarregado.
Apesar do risco com altas doses de AAV, ensaios clínicos de terapia gênica estão em andamento para pacientes com doenças musculares, mas apenas em crianças. Seus corpos menores podem sobreviver com doses menores que contêm menos vírus.
A terapia genética com AAV foi aprovada para uma doença muscular fatal, atrofia muscular espinhal.
“É uma doença horrível”, disse o Dr. Mark Kay, pesquisador de terapia genética em Stanford. Mesmo com as doses de tamanho infantil, algumas crianças morreram por causa dos remédios destinados a salvá-las.
“Mas se você não tratá-los, eles morrerão da doença”, disse Kay.
O projeto do Dr. Tabebordbar em Harvard também sofria de problemas com altas doses. Embora ele tenha conseguido corrigir a distrofia muscular em camundongos – um feito relatado na mesma época por dois outros laboratórios – isso não era garantia de que a terapia gênica funcionaria em humanos. Espécies diferentes – até mesmo linhagens diferentes de camundongos – podem ter respostas diferentes à mesma terapia genética. E as doses de AAV eram perigosamente altas.
Uma doença como a que o pai do Dr. Tabebordbar sofre é especialmente difícil. As distrofias musculares mais comuns são causadas por uma mutação que deixa os pacientes sem uma proteína específica. A terapia genética precisa repor essa proteína em algumas, mas não em todas as células musculares.
A doença que aflige o pai do Dr. Tabebordbar envolve uma substância tóxica produzida por cerca de um por cento das células musculares que então se espalha através das fibras musculares. Para livrar os músculos dessa toxina, a terapia genética precisa atingir todas as células musculares.
“É uma barra muito mais alta”, disse Tabebordbar.
Depois de se formar em Harvard, o Dr. Tabebordbar achou que tinha a chance de desenvolver uma terapia genética para distrofia muscular em uma empresa de biotecnologia. Mas depois de cerca de um ano, a empresa chamou todos para uma sala de conferências para dizer que haveria uma reorganização e que o programa de distrofia muscular estava sendo abandonado. O Dr. Tabebordbar sabia que precisava ir para outro lugar.
Ele conseguiu um cargo no laboratório de Pardis Sabeti no Broad Institute e começou a trabalhar. Seu plano era transformar milhões de vírus e isolar aqueles que iam quase exclusivamente para os músculos.
O resultado foi o que ele esperava – vírus que se alojaram nos músculos, em ratos e também em macacos, o que torna muito mais provável que funcionem em pessoas.
Como os cientistas sabem, a maioria dos experimentos falha antes de qualquer coisa ter sucesso e esse trabalho mal começou.
“Farei 100 experimentos e 95 não funcionarão”, disse Tabebordbar.
Mas ele disse que essa é a personalidade exigida de um cientista.
“A mentalidade que tenho é: ‘isso não vai funcionar’. Isso o torna muito paciente. ”
O Dr. Chamberlain disse que com todo o trabalho pré-clínico que o Dr. Tabebordbar fez, os novos vírus podem passar para os ensaios clínicos em breve, dentro de seis meses a um ano.
Agora o Dr. Tabebordbar passou para sua próxima etapa. Sua vida, além de sua breve passagem pela biotecnologia, tem sido acadêmica, mas ele decidiu que quer desenvolver medicamentos. Há cerca de um ano, ele cofundou uma empresa farmacêutica, chamada Kate Therapeutics, que terá como foco a terapia gênica para doenças musculares e se mudará para lá para a próxima fase de sua carreira.
Ele espera que seu trabalho poupe outros do sofrimento. No entanto, o destino de seu pai paira sobre ele. Jafar Tabebordbar perdeu a janela quando ainda poderia ser possível ajudá-lo.
“Ele nasceu cedo demais”, disse o filho.
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